晴尼舒 蘋果酸舒尼替尼膠囊 12.5mg*28粒

【商品名】

【產品名稱】蘋果酸舒尼替尼膠囊

【英文名】SunitinibMalateCapsules

【漢語拼音】PingGuoSuanShuNiTiNiJiaoNang

【成份】

本品主要成份及其化學名稱為：

(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯蘋果酸鹽

其結構式為：

分子式：C₂₂H₂₇FN₄O₂·C₄H₆O₅

分子量：532.6

輔料名稱：甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂

【性狀】

本品為膠囊劑，內容物為黃色至橙色的顆粒。

【適應癥】

1）不能手術的晚期腎細胞癌（RCC）

2）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤（GIST）

3）不可切除的，轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤（pNET）成年患者。

【用法用量】

舒尼替尼治療胃腸間質瘤和晚期腎細胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服，服藥4周，停藥2周（4/2給藥方案）。

對于胰腺神經內分泌瘤，舒尼替尼推薦劑量為37.5mg，口服，每日一次，連續服藥，無停藥期。

與食物同服或不同服均可。

劑量調整

安全性和耐受性

對于胃腸間質瘤和轉移性腎細胞癌，根據患者個體的安全性和耐受性，以12.5mg為梯度單位逐步調整劑量。每日最高劑量不超過75mg，最低劑量為25mg。

對于胰腺神經內分泌瘤，根據患者個體的安全性和耐受性，以12.5mg為梯度單位逐步調整劑量。在3期臨床試驗中使用的最大劑量為每日50mg。

根據患者個體的安全性和耐受性情況可能需要中斷治療。

CYP3A4強抑制劑（如酮康唑）可增加舒尼替尼的血漿濃度。建議合并用藥時選擇對此類酶沒有或抑制作用最小的藥物。如果必須與CYP3A4強抑制劑合并使用，應考慮降低舒尼替尼的劑量，最小可至37.5mg，每日一次（胃腸間質瘤和腎細胞癌），25mg，每日一次（胰腺神經內分泌瘤）（見【藥物相互作用】）。

CYP3A4誘導劑（如利福平）可降低舒尼替尼的血漿濃度。建議合并用藥時選擇對此類酶沒有或誘導作用最小的藥物。如果必須與CYP3A4誘導劑合并使用，應考慮增加舒尼替尼的劑量，最大劑量不應超過87.5mg，每日一次（胃腸間質瘤和腎細胞癌），62.5mg，每日一次（胰腺神經內分泌瘤）。如果增加舒尼替尼劑量，應仔細監測患者的毒性反應（見【藥物相互作用】）。

【藥理毒理】

藥理作用

蘋果酸舒尼替尼是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉移的過程。通過對舒尼替尼抑制各種激酶（80多種激酶）的活性進行評價，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長因子受體（PDGFRα和PDGFRβ）、血管內皮生長因子受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干細胞因子受體（KIT）、Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受體（CSF-1R）和神經膠質細胞系衍生的神經營養因子受體（RET）。生化和細胞測定證實舒尼替尼能抑制這些受體酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在細胞增殖測定中證明了舒尼替尼的抑制作用。生化和細胞測定表明主要代謝物與舒尼替尼活性相似。

在表達受體酪氨酸激酶靶點的腫瘤模型的體內試驗中，舒尼替尼能抑制多個受體酪氨酸激酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸化進程；在某些動物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長或導致腫瘤消退，和/或抑制腫瘤轉移的作用。體外實驗結果表明蘋果酸舒尼替尼能抑制靶向受體酪氨酸激酶（PDGFR、RET或KIT）表達失調的腫瘤細胞生長，體內試驗結果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依賴的腫瘤血管形成。

毒理研究

遺傳毒性：舒尼替尼Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變和大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性：

在雌性生育力和早期胚胎發育毒性試驗中，雌性大鼠在交配前21天至交配后7天經口給予舒尼替尼（0.5、1.5、5mg/kg/日）。5mg/kg/日劑量時（約為RDD時AUC的5倍）觀察到著床前丟失。在≤1.5mg/kg/日劑量時（約為RDD時AUC的1倍）未觀察到對生育力的不良影響。3個月猴重復經口給藥毒性試驗（2、6、12mg/kg/日）中，12mg/kg/日劑量（約為RDD時AUC的5倍）下可見雌性動物卵巢卵泡發育下降；在≥2mg/kg/日劑量（約為RDD時AUC的0.4倍）下可見子宮內膜萎縮。9個月猴重復給藥毒性試驗（0.3、1.5和6mg/kg/日，連續給藥28天，停藥14天）中，6mg/kg/日劑量（約為RDD時AUC的0.8倍）時除陰道萎縮外，還對子宮和卵巢有影響。

在雄性生育力試驗中，雄性大鼠在與未給藥的雌性大鼠交配前，經口給予舒尼替尼1、3或10mg/kg/日，連續58天。舒尼替尼劑量≤10mg/kg/日（約為[RDD時AUC的26倍）時，對生育能力、交配、受孕指數和精子檢查（形態、精子數和活動度）未見明顯影響。

在胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠和妊娠兔于器官形成期經口給予舒尼替尼，劑量分別為0.3、1.5、3、5mg/kg/日和0.5、1、5、20mg/kg/日。大鼠在5mg/kg/日劑量時（約為RDD時AUC的5.5倍），可見胚胎死亡及肋骨和椎骨畸形。大鼠在≤3mg/kg/日劑量時（約為RDD時AUC的2倍），對胎仔未見不良影響。兔在5mg/kg/日劑量時（約為RDD時AUC的3倍）可見胚胎死亡，且在≥1mg/kg/日劑量下（約為RDD時AUC的0.3倍）可見唇裂和腭裂。

大鼠圍產期毒性試驗中，舒尼替尼劑量為0.3、1、3mg/kg/日。在≥1mg/kg/日劑量（約為RDD時AUC的0.5倍）時，孕期和哺乳期母體體重增長下降。3mg/kg/日（約為RDD時AUC的2倍）時，可見雌性和雄性子代出生至離乳前體重下降，雄性子代離乳后仍可見體重下降。劑量≤1mg/kg/日時，未見不良發育影響。

雌性大鼠給予舒尼替尼15mg/kg，舒尼替尼及其代謝物從乳汁中泌出，其在乳汁中的濃度高達血漿中濃度的12倍。

生長板開放的食蟹猴給予舒尼替尼≥3個月（給藥3個月的劑量為2、6、12mg/kg/日；給藥8個周期的劑量為0.3、1.5、6.0mg/kg/日），根據系統暴露（AUC）推算，大于RDD時的0.4倍，可見骨骺發育不良。對發育期大鼠給予舒尼替尼連續3個月（1.5、5.0和15.0mg/kg）或5個周期（0.3、1.5和6.0mg/kg/日），在劑量≥5mg/kg（約為RDD的10倍）時，可見骨骼異常，包括股骨的骺軟骨增厚，脛骨骨折增加。此外，大鼠中在>5mg/kg劑量時可見齲齒發生率增加。骨骺發育不良的發生率和嚴重程度與劑量相關，停止給藥可恢復，但牙齒除外。猴連續給藥3個月試驗未觀察到無毒性效應劑量，但間歇給藥8周期試驗的無毒性效應劑量為1.5mg/kg/日。大鼠試驗中骨骼的無毒性效應劑量為≤2mg/kg/日。

致癌性：

在rasH2轉基因小鼠和SD大鼠中進行了致癌性試驗，可見相似的陽性結果。rasH2轉基因小鼠給予舒尼替尼連續1個月或6個月，≥25mg/kg劑量下可見胃十二指腸癌和/或胃粘膜增生，以及血管肉瘤發病率增加；8mg/kg/日劑量下未見增生性改變。

大鼠2年致癌試驗中，給藥28天停藥7天為一周期重復，在劑量低至1mg/kg/日（約為RDD時AUC的0.9倍）時可見十二指腸癌。高劑量3mg/kg/日（約為RDD時AUC的7.8倍）時，可見十二指腸腫瘤發生率增加，并伴有胃粘膜細胞增生以及嗜鉻細胞瘤和腎上腺增生發生率增加。

【藥代動力學】

已在135例健康志愿者和266例實體瘤患者中評價了舒尼替尼和蘋果酸舒尼替尼的藥代動力學。

吸收、分布、代謝和排泄

一般在口服給藥后6～12小時（達到最大血漿濃度的時間[Tmax]）舒尼替尼達到最大血漿濃度（Cmax）。進食對舒尼替尼生物利用度無影響。與食物同服或不同服均可。

體外實驗表明舒尼替尼及其主要活性代謝物的人血漿蛋白結合率分別為95%和90%，在100～4000ng/ml范圍內無濃度依賴。舒尼替尼的表觀分布容積（Vd/F）為2230L。在25～100mg的劑量范圍內，血漿藥時曲線下面積（AUC）和最大血漿濃度（Cmax）隨劑量成比例增加。

舒尼替尼主要由細胞色素P450CYP3A4代謝，產生的主要活性代謝物被CYP3A4進一步代謝。其主要活性代謝物占總暴露量的23～37%。主要通過糞便排泄。在一項[14C]標記的舒尼替尼質量平衡的人體試驗中，劑量的61%是通過糞便排出，而腎臟排泄的藥物和代謝物約占劑量的16%。舒尼替尼和主要活性代謝物在血漿、尿和糞便中發現的主要藥物相關成分，分別代表了合并標本中的91.5%、86.4%和73.8%的放射活性。尿和糞便中能檢測到次要代謝物，但在血漿中一般未能發現?？偪诜宄剩–L/F）為34～62升/小時，患者間的變異系數為40%。

健康志愿者口服單劑量舒尼替尼后，舒尼替尼和主要活性代謝物的終末半衰期分別為40～60小時和80～110小時。每日重復給藥后，舒尼替尼蓄積3～4倍，而其主要代謝物蓄積7～10倍，在10～14天內舒尼替尼和主要活性代謝物達穩態濃度。第14天血漿舒尼替尼和主要活性代謝物的總濃度為62.9～101ng/ml。每日重復給藥或按治療方案重復周期給藥，未發現舒尼替尼和主要活性代謝物的藥代動力學有明顯的變化。

受試的健康志愿者和實體瘤患者的藥代動力學相似，包括胃腸間質瘤（GIST）和晚期/轉移性腎細胞癌（RCC）患者。

與屬于BCRP抑制劑的藥物合用

在體外，舒尼替尼是外排型轉運體BCRP的底物。在研究A6181038中，與BCRP抑制劑吉非替尼合用沒有對舒尼替尼或總藥物（舒尼替尼+代謝物）的Cmax和AUC產生具有臨床相關的影響（見【藥物相互作用】）。該研究是一項多中心、開放性、Ⅰ/Ⅱ期研究，其目的是在MRCC患者中評估舒尼替尼與吉非替尼合用的安全性/耐受性、最大耐受劑量和抗腫瘤活性。次要研究目的是評估吉非替尼（每天250 mg）和舒尼替尼（每天37.5 mg[隊列1，n=4]或50 mg[隊列2，n=7]，按用藥4周再停藥2周的計劃給藥）合用時兩者的藥代動力學。舒尼替尼藥代動力學參數的改變沒有臨床意義，且沒有提示任何藥物間相互作用；但考慮到患者人數相對較少（即N=7+4），且藥代動力學參數的患者間變異性為中度至高度，需謹慎解讀該研究得出的藥代動力學藥物相互作用分析結果。

特殊群體

群體藥代動力學分析的人口學數據表明年齡、體重、肌酐清除率、人種、性別或美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀態評分對舒尼替尼或其活性代謝物的藥代動力學沒有臨床相關性影響。

肝功能不全

Child-PughA級或Child-PughB級肝功能損害的患者接受舒尼替尼治療無需調整初始劑量。舒尼替尼及其主要代謝產物主要由肝臟代謝。與肝功能正常的患者相比，單劑舒尼替尼在輕度（Child-PughA級）或中度（Child-PughB級）肝功能損害的患者中系統暴露量是相似的。未在重度（Child-PughC級）肝功能損害患者進行研究。在癌癥患者中進行的臨床研究排除了ALT或AST>2.5倍ULN，或因肝轉移ALT或AST>5.0倍ULN的患者。

腎功能不全

與腎功能正常（CLcr>80ml/分鐘）的患者相比，單劑舒尼替尼在重度腎功能損害（CLcr<30ml/分鐘）的患者中系統暴露量是相似的。

輕度（CLcr50-80mL/min）、中度（CLcr30-<50mL/min）或重度（CLcr<30mL/min）腎功能損害且未接受透析的患者接受舒尼替尼治療無需調整初始劑量。后續劑量調整應基于患者安全性及耐受性見【劑量調整】。血液透析的末期腎病患者（ESRD）無需調整初始劑量。舒尼替尼在血液透析的末期腎病患者中暴露量比腎功能正常的患者低47%。因此，后續劑量可能需根據患者的安全性和耐受性逐步比初始劑量增加一倍。

種族

PK研究RTKC－0511－009在新加坡進行，患者為14例亞裔（包括11例中國人）和13例西方人的健康男性志愿者。舒尼替尼單獨或者聯合酮康唑給藥后，亞洲人平均的舒尼替尼和其主要代謝產物的暴露（Cmax、AUC0last和AUC0-）高于西方人，但是酮康唑對兩組PK參數的影響程度相似，提示亞洲人和西方人代謝相似。藥物暴露較高與體重有關，對體重標準化后的CLPO數值進行比較的結果表明，在同一治療期間，兩個種族之間平均CLPO數值沒有顯著性差異（舒尼替尼單藥治療，P=0.091；聯合酮康唑治療P=0.353）。

【不良反應】

由于各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發生率是不恰當的，臨床研究中的不良反應發生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。

支持本品上市的關鍵臨床研究的安全性數據：

胃腸間質瘤（GIST）、晚期腎細胞癌（RCC）或胰腺神經內分泌瘤（pNET）患者最常見的不良反應（≥20%）是疲勞、乏力、發熱、腹瀉、惡心、粘膜炎/口腔炎、嘔吐、消化不良、腹痛、便秘、高血壓、外周水腫、皮疹、手足綜合征、皮膚褪色、皮膚干燥、毛發顏色改變、味覺改變、頭痛、背痛、關節疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困難、厭食和出血。關于潛在嚴重的不良反應：肝毒性、左心室功能障礙、QT間期延長、出血、高血壓、甲狀腺功能不全、腎上腺功能的討論見【注意事項】。胃腸間質瘤（GIST）、晚期腎細胞癌（RCC）和胰腺神經內分泌瘤（pNET）研究中發生的其他不良反應如下。

下列數據來自660例患者，其中胃腸間質瘤（GIST）雙盲、安慰劑對照研究（見【臨床研究】）中的患者有202例，晚期腎細胞癌（RCC）陽性藥物對照研究（見【臨床研究】）中的患者有375例，胰腺神經內分泌瘤（pNET）安慰劑對照研究（見【臨床研究】）中的患者有83例。

胃腸間質瘤（GIST）

研究1中評價了舒尼替尼的安全性，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，既往接受過GIST治療的患者每日按照4/2給藥方案接受舒尼替尼50mg（n=202）或安慰劑（n=102）。

雙盲研究中患者的中位治療持續時間，截至中期分析舒尼替尼組為2個周期（平均為3.0個周期，范圍為1～9個周期），安慰劑組為1個周期（平均為1.8個周期，范圍為1～6個周期）。舒尼替尼組23例（11%）患者發生了劑量減低，安慰劑組無患者發生劑量減低。舒尼替尼組和安慰劑組分別有59例（29%）患者和31例（30%）患者發生治療中斷；分別有7%和6%的患者因治療相關的非致死性不良反應而導致永久性停藥。

在試驗的雙盲治療期，兩個研究組治療后出現的大部分不良反應嚴重程度為1級和2級。舒尼替尼組和安慰劑組報告的治療后出現的3級或4級不良反應發生率分別為56%和51%。表1比較了兩組患者治療后出現的常見的（發生率≥10%）不良反應發生率，舒尼替尼組的發生率較高。

表1.在試驗的雙盲治療期，研究1中舒尼替尼組和安慰劑組GIST患者治療后出現的不良反應列表（發生率≥10%）*

*不良事件通用術語標準（CTCAE），版本3.0。

縮略詞：GIST=胃腸道間質瘤；N=患者人數

a包括食欲下降。

在試驗的雙盲治療期，舒尼替尼組和安慰劑組分別有12例（6%）患者和3例（3%）患者發生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛；分別有15例（7%）患者和4例（4%）患者發生發色改變；分別有10例（5%）患者和2例（2%）患者發生脫發。

表2列出了常見的治療后出現的實驗室檢查異常（發生率≥10%）。

表2.在試驗的雙盲治療期，研究1中舒尼替尼組或安慰劑組GIST患者出現的實驗室檢查異常（發生率≥10%）*

*不良事件通用術語標準（CTCAE），版本3.0。

縮略詞：ALT=丙氨酸氨基轉移酶；AST=天冬氨酸轉氨酶；GIST=胃腸道間質瘤；LVEF=左室射血分數；N=患者人數。

a舒尼替尼組患者4級實驗室檢查異常包括堿性磷酸酶（1%），脂肪酶（2%），肌酐（1%），血鉀下降（1%），中性粒細胞（2%），血紅蛋白（2%）和血小板（1%）。

b安慰劑組患者4級實驗室檢查異常包括淀粉酶（1%），脂肪酶（1%）和血紅蛋白（2%）。

中期分析后，該試驗揭盲。安慰劑組患者有機會接受開放的舒尼替尼治療（參見【臨床研究】）。對241例隨機分至舒尼替尼組的患者，包括139例同時在雙盲期和開放期都接受舒尼替尼治療，舒尼替尼中位治療時間為6個周期（平均數8.5，范圍1～44）。對255例最終接受開放期舒尼替尼治療的患者，中位治療期從結束雙盲期開始計算為6個周期（平均數7.8，范圍1～37）。共有118例（46%）患者需要中斷治療，72例（28%）患者需要減低劑量。20%患者由于出現治療后不良反應從而永久性停藥。開放期接受舒尼替尼治療患者最常見的3或4級藥物相關不良反應為疲勞（10%）、高血壓（8%）、乏力（5%）、腹瀉（5%）、手足綜合征（5%）、惡心（4%）、腹痛（3%）、厭食（3%）、粘膜炎（2%）、嘔吐（2%）、甲狀腺功能減退（2%）。

晚期腎細胞癌（RCC）

研究3中評價了舒尼替尼的安全性，這是一項雙盲、活性對照試驗，有局部晚期或轉移性RCC的既往未經治療患者每日按照4/2給藥方案接受舒尼替尼50mg（n=375）或IFN-α9百萬國際單位（MIU）（n=360）。舒尼替尼組和IFN-組的中位治療持續時間分別是11.1個月（范圍：0.4～46.1個月）和4.1個月（范圍：0.1～45.6個月）。舒尼替尼組和IFN-組分別有202例（54%）和141例（39%）患者發生治療中斷。舒尼替尼組和IFN-組分別有194例（52%）和98例（27%）患者需要減低劑量。舒尼替尼組和IFN-組分別有20%和23%的患者因治療后出現的不良反應而導致永久性停藥。大部分治療后出現的不良反應均為1或2級。舒尼替尼組和IFN-組治療后分別有77%和55%的患者報告有3或4級的不良反應。表3比較了舒尼替尼組和IFN-組治療后常見的（≥10%）不良反應。

表3.研究3中接受舒尼替尼或IFN-治療的RCC患者出現的不良反應（發生率≥10%）*

*不良事件通用術語標準（CTCAE），版本3.0。

縮略詞：AR=不良事件；IFN=干擾素；N=患者人數；RCC=腎細胞癌。

a舒尼替尼組4級不良反應包括背痛（1%），關節痛（<1%），呼吸困難（<1%），乏力（<1%），疲勞（<1%），肢痛（<1%）和皮疹（<1%）。

bIFN-組4級不良反應包括呼吸困難（1%），疲勞（1%），腹痛（1%）和抑郁（<1%）。

c包括腰肋疼痛。

d包括味覺喪失，味覺減退和味覺障礙。

e包括食欲減退。

f包括1例5級胃出血。

g包括抑郁情緒。

表4列出了治療后出現的3/4級實驗室檢查異常。

表4.研究3中接受舒尼替尼或IFN-α治療的初治RCC患者治療后出現的實驗室檢查異常（發生率≥10%）

*不良事件通用術語標準（CTCAE），版本3.0。

縮略詞：ALT=丙氨酸氨基轉移酶；AST=天冬氨酸轉氨酶；IFN=干擾素；N=患者人數；RCC=腎細胞癌。

a舒尼替尼組患者4級實驗室檢查異常包括尿酸（14%），脂肪酶（3%），中性粒細胞（2%），淋巴細胞（2%），血紅蛋白（2%），血小板（1%），淀粉酶（1%），ALT（<1%），肌酸激酶（<1%），肌酐（<1%），血糖升高（<1%），血鈣下降（<1%），血磷（<1%），血鉀升高（<1%）和血鈉下降（<1%）。

bIFN-α組患者4級實驗室檢查異常包括尿酸（8%），淋巴細胞（2%），脂肪酶（1%），中性粒細胞（1%），淀粉酶（<1%），血鈣升高（<1%），血糖下降（<1%），血鉀升高（<1%）和血紅蛋白（<1%）。

腎細胞癌治療中的長期安全性

對在貝伐珠單抗和細胞因子療效不佳的一線治療中完成的9項臨床研究進行分析，以評估舒尼替尼在轉移性腎細胞癌患者中的長期安全性。該分析包含5739例患者，其中807例（14%）接受了至少2年和365例（6%）接受了至少3年的治療。長期使用舒尼替尼似乎不會引發新的治療相關不良反應類型。在之后的時間點，不良反應的年發生率似乎沒有增加。治療第2年的甲狀腺功能減退發生率增加，且長達4年有新病例報告。

晚期胰腺神經內分泌瘤（pNET）

在研究6中評價了舒尼替尼的安全性，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，有進行性pNET的患者每日接受舒尼替尼37.5mg連續給藥（n=83）或安慰劑（n=82）。舒尼替尼組治療中位時間為139天（范圍13～532天），安慰劑組為113天（范圍1～614天）。舒尼替尼組19例患者（23%）和安慰劑組4例（5%）患者持續用藥>1年。25例舒尼替尼組患者（30%）和10例安慰劑組患者（12%）發生停藥。26例（31%）舒尼替尼組患者和9例（11%）安慰劑組患者減低劑量。由于不良反應引起的停藥率在舒尼替尼組和安慰劑組分別為22%和17%。

兩個治療組中的大多治療相關不良反應為1或2級。舒尼替尼組和安慰劑組分別有54%和50%的患者報告有3或4級的治療相關不良反應。表5比較了舒尼替尼治療組中常見的（≥10%）且相對于安慰劑治療組較高的治療相關不良反應的發生率。

表5.舒尼替尼治療胰腺神經內分泌瘤的研究6中常見（≥10%）且較高于安慰劑治療組的不良反應的發生率*

*不良事件常用術語標準（CTCAE），版本3.0。

縮略詞：N=患者人數；pNET=胰腺神經內分泌瘤。

a舒尼替尼組患者4級不良反應包括疲勞（1%）。

b包括阿弗他性口腔炎，牙齦疼痛，牙齦炎，舌炎，舌痛，口腔潰瘍，口腔不適，口腔疼痛，舌頭潰瘍，粘膜干燥，粘膜發炎，口干。

c包括腹部不適、腹部疼痛和上腹疼痛。

d包括嘔血，便血，血腫，咳血，出血，黑便和子宮出血。

表6提供了常見（≥10%）的治療相關實驗室檢查異常數據。

表6.舒尼替尼治療胰腺神經內分泌瘤的研究6中常見（≥10%）的實驗室檢查異常

*不良事件常見術語標準（CTCAE），版本3.0。

縮略詞：ALT=丙氨酸氨基轉移酶；AST=天冬氨酸轉氨酶；N=患者人數；pNET=胰腺神經內分泌瘤。

a舒尼替尼治療患者4級實驗室檢查異常包括肌酐（4%），脂肪酶（4%），血糖下降（2%），血糖升高（2%），中性粒細胞（2%），ALT（1%），AST（1%），血小板（1%），血鉀升高（1%）和總膽紅素（1%）。

b安慰劑治療患者4級實驗室檢查異常包括肌酐（3%），堿性磷酸酶（1%），血糖升高（1%）和脂肪酶（1%）。

中國人群安全性數據：

中國胃腸間質瘤患者研究A6181177的安全性數據

A6181177研究是在中國開展的一項單臂、開放、多中心、4期研究，作為批準后承諾研究，目的在于評估蘋果酸舒尼替尼作為二線治療中國甲磺酸伊馬替尼治療后疾病進展或對甲磺酸伊馬替尼不耐受的中國胃腸間質瘤（GIST）患者的療效和安全性?；颊叻锰O果酸舒尼替尼，50mg，每日一次，連用4周，停用2周（4/2方案），6周為一個治療周期，重復治療。研究篩選了62例患者，60例患者入組接受治療。

參照研究A6181004為舒尼替尼GIST全球注冊研究，為3期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，比較了舒尼替尼治療甲磺酸伊馬替尼耐藥或不能耐受的惡性胃腸間質瘤患者。該研究在美國，澳大利亞，意大利，英國，法國，新加坡，西班牙，加拿大，荷蘭，比利時和瑞典進行。

蘋果酸舒尼替尼在常規標準治療中具有安全性和良好的耐受性。常見的治療中出現的AEs（≥10%）均為舒尼替尼既往報道過的不良事件，包括白細胞減少癥、手足綜合征、疲乏、中性粒細胞減少癥、血小板計數減少、天冬氨酸氨基轉移酶升高、血紅蛋白減少、皮膚變色、高血壓。其中多數不良事件的嚴重程度為1級或2級，也有一些≥3級的不良事件。研究A6181177中治療相關的嚴重不良事件總發生率較低。研究中發生率最高的3種不良事件為白細胞減少癥（64.4%）、疲乏（52.5%）和手足綜合征（50.8%）。

同參照研究A6181004中的患者比較，舒尼替尼在A6181177研究中國患者中總的安全性是相似的，至今無非預期的不良事件發生。兩個研究安全性方面的差異為：A6181177研究的中國患者手足綜合征、疲乏和一些血液學毒性的發生率略高于西方患者；中國患者的胃腸道不良事件發生率低于西方患者。兩個研究的主要安全性結果總結于下表7。

總的來說，兩個研究中接受舒尼替尼治療的患者耐受性良好，不良事件通過中斷用藥、減量和/或標準治療是可以控制的。

表7.研究A6181177中國患者和研究A6181004西方患者之間治療相關不良事件的比較

中國腎細胞癌患者研究A6181132的安全性數據

A6181132研究是在中國開展的一項單臂、開放、多中心、4期研究，作為批準后承諾研究，目的在于評估蘋果酸舒尼替尼一線治療中國轉移性腎細胞癌患者的療效和安全性?；颊叻锰O果酸舒尼替尼膠囊50mg，每日一次，連用4周，停用2周（4/2方案），6周為一個治療周期，重復治療。研究入組了105例患者。

參照研究A6181034是一項隨機、開放的3期臨床試驗，比較了舒尼替尼與α-干擾素作為轉移性腎細胞癌的一線治療的療效。該研究在澳大利亞、巴西、加拿大、法國、德國、意大利、波蘭、俄羅斯、美國、英國和西班牙的研究中心進行。

A6181132研究中有98.1%的患者出現治療后出現的不良事件。最常見的不良事件（至少20%患者出現）總結于表8。最常見的治療后出現的不良事件為手足綜合征、血小板計數減少和疲乏。

同A6181034研究中的患者比較，舒尼替尼在A6181132研究中國患者中總的安全性特征同參照研究相似，至今無非預期的不良事件發生?？偟膩碚f，安全性結果同A6181034研究具有可比性，但也有不同；A6181132研究中的同治療相關的嚴重不良事件發生率較低，為12.4%，A6181034研究為23.7%。腹瀉和疲乏是在兩個研究中都是較常見的AE，發生率都較高。在A6181132研究中發生率為前3位的AEs分別是：手足綜合征（63.8%），白細胞計數減少（52.4%）和疲乏（51.4%）。A6181034研究中發生率為前3位的AEs分別是：腹瀉（65.6%），疲乏（62.4%）和惡心（57.6%）。

總的來說，兩個研究中接受舒尼替尼治療的患者耐受性良好，不良事件通過中斷用藥、減量和/或標準治療是可以控制的。

表8.研究A6181132中國患者和研究A6181034西方患者之間治療相關不良事件的比較*

*來自研究A6181132的臨床研究報告（2012年4月28日）及研究A6181034的臨床研究報告（2009年5月5日）。

特定不良反應

靜脈血栓事件

在治療的雙盲期，胃腸間質瘤（GIST）研究1中舒尼替尼組有7例（3%）患者出現靜脈血栓事件，其中5例患者為3級深靜脈血栓事件（DVT），2例為1或2級。7例患者中的4例在第一次觀察到深靜脈血栓后中斷治療。安慰劑組無靜脈血栓事件。

既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，13例（3%）接受舒尼替尼治療的患者報告了靜脈血栓事件，其中7例（2%）為肺栓塞（1例為2級，6例為4級），另外6例（2%）患者出現了深靜脈血栓事件（3例為3級）。1例患者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究；2例患者因肺栓塞，1例患者因深靜脈血栓事件暫停用藥。在IFN-組中，6例（2%）患者出現靜脈血栓，其中1例（<1%）為3級深靜脈血栓事件，另5例（1%）患者為肺栓塞（全部為4級）。

接受舒尼替尼治療的胰腺神經內分泌瘤患者有1例（1%）發生靜脈血栓事件，而安慰劑組患者中有5例（6%）。舒尼替尼組患者為2級血栓。安慰劑組患者有2例發生深靜脈血栓事件，其中1例為3級；2例發生肺栓塞，1例為3級；1例為4級；1例發生3級頸靜脈栓塞。

可逆性后部白質腦病綜合征（RPLS）

罕見癇性發作和有放射影像學證據的可逆性后部白質腦病綜合征（RPLS）（<1%），部分為致死性。癇性發作和有RPLS相關癥狀/體征的患者，如出現高血壓、頭痛、警覺下降、精神功能改變和視力喪失（包括皮質性盲）應先進行醫學處理，包括控制血壓，并建議暫時停用本品。此后，可根據醫務人員的判斷考慮恢復治療。

胰腺和肝功能

在既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）患者中，觀察到舒尼替尼組和IFN-組分別有5例（1%）和1例（<1%）患者出現胰腺炎。胰腺神經內分泌瘤患者中，舒尼替尼組和安慰劑組分別觀察到1例患者出現胰腺炎。

實驗室檢查

常見：血尿酸升高。

上市后經驗

舒尼替尼批準使用后發現如下不良反應，由于這些反應是由一組數目不確定的人群自發報告，因此不可能確切分析他們發生的頻率，或確定和藥物暴露之間的因果關系。

血液和淋巴系統異常：血栓微血管??；血小板減少癥相關的出血事件*。推薦暫停舒尼替尼使用；經治療后在醫務人員指導下可考慮恢復用藥。

肝膽異常：膽囊炎，尤其非結石膽囊炎。

免疫系統異常：超敏反應，包含血管性水腫。

感染和侵染：嚴重感染（伴隨或不伴隨中性粒細胞減少）*，包括會陰在內的壞死性筋膜炎*。接受本品治療的患者最常見的感染包括呼吸道感染（如，肺炎、支氣管炎）-常見、尿道感染-常見、皮膚感染（如，蜂窩織炎）-常見、膿毒血癥/感染性休克-少見、及膿腫（如，口腔、生殖器、肛門直腸、皮膚、肢體、內臟）-常見。感染可能是細菌性（如，腹腔內感染、骨髓炎）-常見、病毒性（如，鼻咽炎，口腔皰疹）-常見、或真菌性（如口腔、食道念珠菌感染）-常見。

代謝和營養狀況異常：腫瘤溶解綜合征*（詳見【注意事項】）。血糖降低已在舒尼替尼治療中報道，在某些情況下有臨床癥狀。

骨骼肌肉和結締組織異常：瘺管形成，有時與腫瘤壞死和/或消退*相關；下頜骨壞死（ONJ）（詳見【注意事項】）；肌病和/或橫紋肌溶解癥，伴隨或不伴隨急性腎衰*。發現肌中毒癥狀或體征的患者，應接受藥物治療。

腎臟和泌尿系統異常：腎功能損傷和/或腎衰*；蛋白尿；少數腎病綜合征。推薦進行基線尿分析，監控患者蛋白尿出現或加重。對中度到重度蛋白尿患者持續舒尼替尼治療的安全性，尚未系統評估。對腎病綜合征患者，終止舒尼替尼治療。

呼吸系統異常：肺栓塞*（詳見【注意事項】）。

皮膚和皮下組織異常：壞疽性膿皮病，包含去激發陽性；多形性紅斑和Stevens-Johnson綜合征（SJS）-罕見。

血管異常：動脈血栓栓塞事件*。最常見的事件包括腦血管意外、短暫性腦缺血發作及腦梗。除了潛在的惡性病和年齡65歲以外，與動脈血栓栓塞事件相關的風險因素還包括高血壓、糖尿病和既往血栓栓塞病。

出血事件：肺、胃腸道、腫瘤、泌尿道和腦出血。

神經系統異常：味覺異常，包括味覺喪失。

內分泌異常：臨床研究及上市后用藥曾報告罕見甲狀腺功能亢進，部分隨后出現甲狀腺功能減退；甲狀腺炎-少見。

心臟異常：心肌病*、心肌缺血a*、心肌梗死b*。

胃腸道異常：食管炎-常見。

*包含一些致死性。

a急性冠狀動脈綜合征、心絞痛、不穩定心絞痛，冠狀動脈阻塞，心肌缺血。

b急性心肌梗死、心肌梗死、無癥狀性心肌梗死。

兒童患者

已在35例患有難治性實體瘤的兒童和青年患者（2-21歲）中進行了一項口服舒尼替尼的1期劑量遞增研究，入組的大多數患者的初步診斷為腦腫瘤。所有研究參與者都出現藥物不良反應，且在既往暴露于蒽環類藥物或心臟輻射的患者中，大多數為嚴重不良反應（毒性等級≥3），并包含心臟毒性。與既往未暴露于心臟輻射和蒽環類藥物的兒童患者相比，既往發生暴露的兒童患者出現心臟藥物不良反應的風險更高。由于出現劑量限制性毒性，因此該患者人群的舒尼替尼最大耐受劑量尚未確定。在既往未暴露于蒽環類藥物或心臟輻射的兒童患者中，最常見的不良反應為胃腸道毒性、中性粒細胞減少、疲勞和ALT升高。

根據一項群體藥代動力學（PK）和藥代動力學/藥效學（PK/PD）分析，與接受50 mg/天（4/2給藥方案）治療的胃腸道間質瘤成人患者相比，劑量為25 mg/m2/天（4/2給藥方案）的舒尼替尼預計在胃腸道間質瘤兒童患者（6-11和1217歲）中的本品血漿暴露量相當，且隨后的安全性和療效也相當。

【注意事項】

建議在有本品使用經驗的醫生指導下使用。

皮膚和組織

皮膚退色是在臨床試驗中報告的一種很常見的不良反應，可能因活性物質的顏色（黃色）造成。應告知患者，使用舒尼替尼治療期間還可能出現頭發或皮膚脫色。其他可能的皮膚影響包括皮膚干燥、變厚或開裂以及手掌和腳底板出現水泡或偶見皮疹。

上述不良事件沒有累積效應，一般情況下可逆，通常不會導致治療終止。

需要警惕那些可導致死亡的罕見嚴重皮膚反應，已報道病例包括多形性紅斑（EM）、疑似Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。若出現疑似EM，SJS或TEN的癥狀或體征（如漸進性加重的皮疹，常合并出現水泡或黏膜損傷），應暫停舒尼替尼治療。如果確診SJS或TEN，就必須終止舒尼替尼。疑似EM的病例中，在皮膚癥狀消退后，部分患者可耐受再次開始的較低劑量的舒尼替尼治療；部分患者可接受舒尼替尼與皮質類固醇激素或抗組胺藥的聯合治療。

肝毒性

本品可引起重度肝毒性，從而導致肝臟功能衰竭或死亡。已在臨床研究中觀察到肝臟衰竭的發生（發生率<1%）。肝臟衰竭的表現包括黃疸、氨基轉移酶升高、和/或高膽紅素血癥伴隨腦部疾病、凝血、和/或腎功能衰竭。在治療開始前、每個治療周期、以及臨床需要時應監測肝功能（丙氨酸氨基轉移酶[ALT]，天冬氨酸轉氨酶[AST]，膽紅素）。當出現3級或4級藥物相關的肝功能不良反應時應中斷用藥，若無法恢復應終止治療。當患者在隨后的肝功能化驗中顯示嚴重的肝功能檢查異常，或出現其他的肝功能衰竭征狀時，不可重新開始給藥治療。

對于本品在ALT或AST>2.5倍正常上限值（ULN）或是氨基轉移酶>5.0倍ULN的患者中的安全性未經確認。

心血管事件

若出現充血性心力衰竭（CHF）的臨床表現，應停止使用本品。

若出現充血性心力衰竭（CHF）的臨床表現，則暫停使用本品。無充血性心力衰竭臨床證據但射血分數>20%且<50%基線值或者低于正常下限（如果未獲得基線射血分數）的患者也應中斷本品治療和/或減低劑量。

在沒有心臟風險因素的患者中，應考慮評估基線射血分數。此類患者接受本品治療時，應仔細監測其CHF的臨床癥狀和體征，也應考慮進行基線和定期左心室射血分數（LVEF）評估。

上市后曾報告心血管事件，包括心衰、心肌病、心肌缺血和心肌梗死，部分為致死性。

接受舒尼替尼治療的胃腸間質瘤和腎細胞癌患者中出現左心室射血分數下降的人數多于安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質瘤（GIST）的研究1的雙盲期，舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209例（11%）患者和3/102例（3%）患者出現了治療相關的左心室射血分數（LVEF）低于正常值下限（LLN）。舒尼替尼組22例LVEF改變的患者中有9例未經處理自行恢復；5例患者經處理后恢復正常（1例患者減低劑量；4例患者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療）；6例患者結束研究但沒有恢復情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3例（1%）患者出現3級左心室收縮功能下降至LVEF<40%，其中2例患者未接受研究藥物進一步治療即死亡。安慰劑組無患者出現3級LVEF下降。在胃腸間質瘤（GIST）研究1的雙盲期，兩組各有1例患者（舒尼替尼組<1%；安慰劑組為1%）死于心力衰竭；兩組各有2例患者（舒尼替尼組為1%；安慰劑組為2%）治療后死于心臟驟停。

在既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）患者的研究中，舒尼替尼組和IFN-組分別有103/375例（27%）和54/360例（15%）的患者出現LVEF值低于正常值下限（LLN）；分別有26例（7%）和7例（2%）的患者出現LVEF值低于50%，且較基線值下降20%以上。舒尼替尼組4例（1%）患者出現左心室功能障礙，2例（<1%）患者診斷為充血性心衰（CHF）。

在胰腺神經內分泌瘤3期研究中，舒尼替尼組83例患者中有2例（2%）報告發生心臟衰竭且導致死亡，而安慰劑組患者無。

本品臨床研究中排除了治療前12個月內發生心臟事件的患者，如心肌梗死（包括嚴重/不穩定性心絞痛）、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術、有癥狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或短暫性腦缺血發作或肺栓塞的患者。目前尚不能明確伴隨上述癥狀的患者發展為本品相關性左心室功能障礙的風險是否會增高。建議處方醫生自行權衡藥物應用價值及其潛在的風險。此類患者接受本品治療時，應仔細監測其充血性心力衰竭的臨床癥狀和體征，也應考慮進行基線和定期LVEF評估。對于沒有心臟危險因素的患者，應考慮進行基線射血分數的評估。

QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速

本品可引起QT間期延長，且呈劑量依賴性。QT間期延長可能會導致室性心律失常的風險增加，包括尖端扭轉型室性心動過速。接受本品治療的患者中，觀察到不到0.1%的患者出現尖端扭轉型室性心動過速。

監測有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失?；蚩裳娱LQT間期藥物的患者或者有相關基礎心臟疾病、心動過緩和電解質紊亂的患者。應用本品時，應考慮在治療期間定期監測心電圖和電解質（鎂和鉀）。與CYP3A4強抑制劑合并用藥時，可能會增加舒尼替尼血漿藥物濃度，應考慮降低本品的劑量（見【用法和用量】）。

高血壓

監測患者是否發生高血壓，并根據需要進行標準的降壓治療。如果發生嚴重高血壓，建議暫時停用本品，直至高血壓得到控制。

既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組和IFN-組分別有127/375例（34%）和13/360例（4%）的患者出現了高血壓；其中3級高血壓分別為50/375例（13%）和1/360例（<1%）。21/375例（6%）患者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。4例因高血壓導致中斷治療，其中1例是惡性高血壓患者。

胃腸間質瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組和安慰劑組各個級別高血壓的發生情況相似。舒尼替尼組3級高血壓為9/202例（4%）；安慰劑組未觀察到3級高血壓。無患者因高血壓而中斷治療。

在胰腺神經內分泌瘤（pNET）3期研究中，22/83例（27%）舒尼替尼組患者和4/82例（5%）安慰劑組患者發生高血壓。其中83例舒尼替尼組胰腺神經內分泌瘤患者中有8例（10%）報告3級高血壓，而82例安慰劑組患者為1例（1%）。7/83例（8%）胰腺神經內分泌瘤患者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。1例因高血壓導致中斷治療。

無4級高血壓的報告。

既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組32/375例（9%）和IFN-組3/360例（1%）患者發生了嚴重高血壓（收縮壓>200mmHg或舒張壓>110mmHg）。胃腸間質瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組8/202例（4%）和安慰劑組1/102例（1%）的患者發生了嚴重高血壓。胰腺神經內分泌瘤研究中，舒尼替尼組8/80例（10%）和安慰劑組2/76例（3%）發生嚴重高血壓。

出血事件和胃腸穿孔

上市后報告中，曾報告出血事件，包括胃腸道、呼吸系統、腫瘤、泌尿道和腦出血，部分為致死性。

晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組140/375例（37%）和IFN-組35/360例（10%）患者發生了出血事件。大部分為1級或2級；僅有1例既往未經治療的患者發生5級胃出血。

胃腸間質瘤（GIST）研究1的雙盲期，舒尼替尼組37/202例（18%）和安慰劑組17/102例（17%）患者發生了出血事件。兩組分別有14/202例（7%）和9/102例（9%）患者發生3或4級出血事件。此外，安慰劑組有1例患者在治療第2周期出現致死性胃腸道出血。

在胰腺神經內分泌瘤（pNET）3期研究中，18/83例（22%）舒尼替尼組患者發生除鼻衄之外的出血事件，而安慰劑組為8/82例（10%）。17/83例（20%）舒尼替尼組患者發生鼻衄，而安慰劑組為4例（5%）。胰腺神經內分泌瘤研究中，1/83例（1%）舒尼替尼組患者發生3級鼻衄，無一例患者發生其它3或4級出血事件。而安慰劑組患者3/82例（4%）發生3或4級出血事件。

鼻衄是最常見的出血性不良反應，而胃腸出血是最常見的≥3級事件。

舒尼替尼治療的患者中曾觀察到腫瘤相關性出血。這些事件可能會突然發生，肺部腫瘤患者可能會發生嚴重和危及生命的咯血或肺栓塞。對于使用舒尼替尼治療轉移性腎細胞癌、胃腸間質瘤和轉移性肺癌的患者，在臨床試驗中曾觀察到肺出血病例，其中某些是致命性的，這種情況在上市后使用過程中也有報道。尚未批準本品在肺癌患者中應用。對于出血事件的臨床評估應包括連續全血細胞計數（CBCs）和體檢。

嚴重且有時致死性的胃腸道并發癥（包括胃腸穿孔）曾報告于接受本品治療的腹腔內腫瘤患者。

胃腸道事件

惡心、腹瀉、口腔炎、消化不良和嘔吐是最常報告的治療相關性胃腸道不良反應。針對需要治療的胃腸道不良反應的支持性護理可包括止吐或止瀉藥。

胰腺炎

在舒尼替尼臨床試驗中，曾報告過胰腺炎。在接受舒尼替尼治療的各種實體瘤患者中曾觀察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情況。在患有各種實體瘤的患者中，脂肪酶水平升高是暫時性的，一般情況下不伴隨有胰腺炎的體征或癥狀。如果出現胰腺炎癥狀，患者應停用舒尼替尼，并接受適當的支持性護理。

甲狀腺功能不全

建議進行基線甲狀腺功能的實驗室檢查，甲狀腺功能減退或亢進的患者在接受本品治療之前應給予相應的標準治療。所有患者應在接受本品治療時密切監測甲狀腺功能不全的癥狀和體征，包含甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進和甲狀腺炎。對有甲狀腺功能不全癥狀和體征的患者應進行甲狀腺功能的實驗室監測，并相應給予標準治療。

臨床試驗和上市后用藥經驗也報道了一些甲狀腺功能亢進事件，部分后續有甲狀腺功能減退發生。

癇性發作

在舒尼替尼的臨床研究中，具有腦轉移放射學證據的患者出現了癇性發作。此外，有極少數（<1%）患者出現癇性發作和可逆性后部白質腦病綜合征（RPLS）的放射學證據，部分為致死性。如果患者癇性發作或出現符合RPLS的體征/癥狀（如高血壓、頭痛、警覺下降、心理機能改變和視力喪失，包括皮質盲），應通過醫療管理控制病癥，包括控制高血壓。建議暫時停用舒尼替尼；在癥狀緩解后，可根據主治醫生的判斷繼續治療。

傷口愈合

接受舒尼替尼治療的患者曾報告出現傷口愈合緩慢。建議正在進行重大外科手術的患者暫停給藥以預防該現象發生。對于重大外科手術后何時開始治療的臨床經驗有限。因此應根據接受重大外科手術后患者的康復程度，由臨床判斷是否重新開始給藥。

下頜骨壞死（ONJ）

臨床研究中罕見ONJ，上市后用藥曾報告ONJ。大部分出現ONJ的患者均既往或伴隨雙膦酸酯靜脈給藥，這是已確認的可能引起ONJ的風險因素。因此無論合并或序貫給予舒尼替尼和雙磷酸鹽靜脈給藥，均需特別注意。

侵入性牙科手術也被確認為會引起ONJ的風險因素。在給予舒尼替尼治療前應考慮進行牙科檢查及適當的預防性措施。既往或伴隨雙磷酸鹽靜脈給藥、侵入性牙科手術的患者應避免接受舒尼替尼治療。

腫瘤溶解綜合征（TLS）

在臨床試驗中曾發生致死性的腫瘤溶解綜合癥TLS，而在上市后的應用中也有此類報道。接受舒尼替尼治療前腫瘤負荷高的患者發生TLS的風險較高，給予嚴密監測，根據病情酌情用藥。

血栓微血管病

在舒尼替尼單藥和聯合貝伐珠單抗用藥的臨床試驗和上市后經驗中，發生過血栓微血管?。═MA），包括血栓性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒綜合征，有時甚至導致腎功能衰竭或致命性。出現TMA的患者應終止舒尼替尼治療。停藥后已觀察到TMA病情逆轉。

壞死性筋膜炎

曾報告罕見的包括會陰在內的壞死性筋膜炎病例，部分為致死性。出現壞死性筋膜炎的患者應終止舒尼替尼治療，并立即接受適當的治療。

蛋白尿

曾有蛋白尿和腎病綜合征的報道。有些病例會導致腎功能衰竭和致命性。應監控患者蛋白尿出現或加重。治療期間進行基線和定期尿分析，根據臨床指征進行24小時的尿蛋白后續測定。對24小時的尿蛋白≥3g的患者，中斷舒尼替尼治療并降低劑量。對腎病綜合征患者或降低劑量后尿蛋白≥3g仍重復出現的患者，終止舒尼替尼治療。尚未系統評價中度至重度蛋白尿患者持續舒尼替尼治療的安全性。

低血糖癥

舒尼替尼可引發低血糖癥，而低血糖癥可能導致意識喪失，或需要住院治療。在臨床試驗中，使用舒尼替尼治療的2%的胃腸間質瘤（GIST）和晚期腎細胞癌（RCC）患者，和約10%的胰腺神經內分泌瘤（pNET）的患者發生低血糖。對于使用舒尼替尼治療胰腺神經內分泌瘤（pNET）的患者，已存在的血糖異常并非發生在所有經歷了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更為嚴重。應在舒尼替尼治療中和停藥后，定期檢查血糖水平。評估是否需要調整抗糖尿病藥物的劑量，以降低低血糖風險。

胚胎-胎兒毒性

基于動物研究結果及其作用機制，妊娠女性使用本品時可對胎兒造成危害。（見【藥理毒理】）

應告知妊娠女性使用本品對胎兒的潛在風險。建議有生育能力的女性在本品治療期間及末次用藥后4周內采取有效的避孕措施（見【藥理毒理】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

對駕駛和使用機器能力的影響

本品對駕駛及操作機械能力的影響較小，應告知患者在使用舒尼替尼治療期間可能會頭暈。

【禁忌】

對本品或藥物的非活性成份嚴重過敏者禁用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠

風險總結

基于動物生殖研究及其作用機制，孕婦接受舒尼替尼治療可能會傷害胎兒（見【藥理毒理】）。尚無妊娠女性使用本品報告藥物相關風險的可用數據。在動物發育和生殖毒性研究中，分別在患者每日推薦劑量（RDD）AUC的5.5和0.3倍劑量下，于器官形成期間向妊娠大鼠和家兔經口給予舒尼替尼后可見致畸性（胚胎死亡、顱面部和骨骼畸形）（見【藥理毒理】）。應告知有生育能力的女性藥物對胎兒的潛在危害。

對于適應人群，重大出生缺陷和流產的背景風險未知。但是在美國普通人群中，臨床確認妊娠中的重大出生缺陷的背景風險估計值為2%-4%，流產的背景風險為15%-20%。

哺乳

沒有關于舒尼替尼及其代謝物存在于人乳汁中的信息。當濃度高達12倍血漿水平時，舒尼替尼及其代謝物可分泌至大鼠乳汁中（見【藥理毒理】）。由于本品在乳兒中存在潛在嚴重不良反應，故建議哺乳女性在治療期間和末次用藥后至少4周內不得哺乳。

具有生殖能力的女性和男性

基于動物生殖研究及其作用機制，妊娠女性使用本品可能對胎兒造成危害（見【藥理毒理】）。

妊娠試驗

對于具有生殖潛能的女性，應在開始本品治療前進行妊娠試驗。

避孕

女性

應告知具有生殖能力的女性在舒尼替尼治療期間及最后一次給藥后至少4周內采取有效的避孕措施。

男性

基于動物生殖研究結果，建議有生育能力女性伴侶的男性患者在接受本品治療期間及最后一次給藥后至少7周內采取有效避孕措施。

不育

根據動物研究相關發現，舒尼替尼治療可損害男性和女性的生育能力（見【藥理毒理】）。

【兒童用藥】

本品用于兒童患者的安全性和有效性尚未明確。

目前已有的有限數據見【不良反應】，但尚不推薦本品應用于該人群。

【老年用藥】

接受本品治療的825例胃腸間質瘤（GIST）或轉移性腎細胞癌（RCC）患者中有277例（34%）年齡在65歲或65歲以上。在胰腺神經內分泌瘤研究中，22例（27%）接受舒尼替尼治療的患者為65歲及65歲以上。未發現年輕患者與老年患者在安全性或有效性方面存在差異。

【藥物相互作用】

CYP3A4抑制劑：CYP3A4強抑制劑，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或抑制作用最小的合并用藥。健康志愿者服用單劑量蘋果酸舒尼替尼，同時給予CYP3A4強抑制劑（酮康唑），可導致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產物）的Cmax和AUC0-∞分別增加49%和51%。舒尼替尼與CYP3A4酶系強抑制劑（例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、印地那韋、萘法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑）同時應用時，可增加舒尼替尼濃度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血藥濃度。如果必須與CYP3A4強抑制劑同時應用時，需要考慮降低本品劑量（見【用量和用法】）。

CYP3A4誘導劑：CYP3A4誘導劑，如利福平，可降低舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或誘導作用最小的合并用藥。健康志愿者服用單劑舒尼替尼，同時給予CYP3A4強誘導劑（利福平），可導致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產物）的Cmax和AUC0-∞分別降低23%和46%。舒尼替尼與CYP3A4酶系誘導劑（例如：地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴汀、苯巴比妥、圣約翰草）同時應用時，可降低舒尼替尼濃度。圣約翰草可能會突然降低舒尼替尼的血藥濃度，患者在接受舒尼替尼治療時不能同時服用圣約翰草。如果必須與CYP3A4誘導劑同時應用時，需要考慮增加本品劑量（見【用量和用法】）。

CYP抑制和誘導的體外研究：體外研究結果表明舒尼替尼不會誘導或抑制主要的CYP酶。對人肝微粒體和肝細胞CYP亞型（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和CYP4A9/11）的體外研究表明舒尼替尼和其主要活性代謝物不會與依賴這些酶代謝的藥物發生有臨床意義的相互作用。

乳腺癌耐藥相關蛋白（BCRP）抑制劑：有關舒尼替尼與BCRP抑制劑相互作用的臨床數據有限，無法排除舒尼替尼與其他BCRP抑制劑相互作用的可能性（見【藥代動力學】）。

【藥物過量】

處理本品藥物過量的方法包括一般的支持性措施。無治療本品過量的特效解毒劑。如果有臨床指征時，應采用催吐或洗胃清除未吸收的藥物。曾報告意外的藥物過量事件，這些病例或者與舒尼替尼已知的不良反應相符，或者無不良反應。一例人為的藥物過量由于攝取舒尼替尼1500mg試圖自殺引起，但并無不良反應。非臨床研究中在500mg/kg（3000mg/m2）/日，最少給藥5天即觀察到大鼠死亡。在此劑量水平，毒性反應征象包括肌肉協調障礙、搖頭、活動減少、眼睛分泌物、豎毛和胃腸道不適。在更低劑量水平但更長治療持續時間時也觀察到死亡及相似的毒性反應征象。

【臨床試驗】

詳見說明書……

【貯藏】密封，30℃以下保存。

【有效期】36個月

【生產廠商】正大天晴藥業集團股份有限公司

警告:肝毒性

在臨床研究和上市后的臨床應用中觀察到患者發生肝毒性反應，肝毒性可能是重度的，有報告致死病例。（詳見“注意事項”）