利普卓 奧拉帕利片 150mg*56片

【商品名】利普卓/LYNPARZA

【通用名稱】奧拉帕利片

【英文名稱】Olaparib Tablets

【漢語拼音】AoLaPaLi Pian

【成分】

本品活性成分為奧拉帕利

化學名稱：4-(3-{[4-(環丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}4-氟苯基)甲基]酞嗪-1(2H)-酮

分子式：C24H23FN4O3

分子量：434.46

【性狀】

本品為薄膜衣片

150mg：綠色至綠/灰色、橢圓形、雙凸片，一面刻有“OP150”。另一面空白。

【適應癥】

本品適用于鉑敏感的復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

【用法用量】

本品應在由抗腫瘤藥物使用經驗的醫生的指導下使用。

推薦劑量

本品有150mg規格

推薦劑量為300mg(2片150mg片劑)，每日2次，相當于每日總劑量為600mg。

患者應在含鉑化療結束后的8周內開始本品治療，持續治療直至疾病發展或發生不可接受的毒性反應。

給藥方法

口服給藥。本品應整片吞服，不應咀嚼、壓碎、溶解或掰斷藥片。本品在進餐或空腹時均可服用。

漏服

如果患者漏服一劑藥物，應按計劃時間正常服用下一劑量。

劑量調整

針對不良事件

為處理不良事件，比如惡心、嘔吐、腹瀉、貧血等，可考慮中斷治療或減量。

如果需要減量，推薦劑量減至250mg(1片150mg片劑，1片100mg片劑)，每日服用2次(相當于每日總劑量為500mg)。

如果需要進一步減量，則推薦劑量減至200mg(2片100mg片劑)，每日服用2次(相當于每日總劑量為400mg)。

合并使用細胞色素P450(CYP)3A抑制劑

在使用本品時，不推薦合并使用強效或中效CYP3A抑制劑，應考慮其他替代藥物。如果必須合并使用強效CYP3A抑制劑，推薦將本品劑量減至100mg(1片100mg片劑)，每日2次(相當于每日總劑量為200mg)。如果必須合并使用中效CYP3A抑制劑，推薦將本品劑量減至150mg(1片150mg片劑)，每日2次(相當于每日總劑量為300mg)(減【注意事項】和【藥物相互作用】)。

特殊人群用藥

腎功能損害：

輕度腎功能損害(肌酐清除率51-80mL/min)的患者可使用本品，且無需調整劑量;對于中度腎功能損害(肌酐清除率31-50mL/min)的患者，本品的推薦劑量為200mg(2片100mg片劑)，每日2次(相當于每日總劑量為400mg);尚無本品用于重度腎功能損害或終末期腎病患者(肌酐清除率≤30mL/min)安全性和有效性數據，不推薦使用本品(見【藥代動力學】)。

肝功能損害：

輕度肝功能損害(Child分級A)患者可使用本品，無需調整劑量(見【藥代動力學】)。尚無本品用于中度或重度肝功能損害患者的安全性和有效性數據，不推薦使用本品(見【藥代動力學】)。

兒童或青年：

尚未確立本品在兒童和青少年中的安全性和療效，不推薦兒科患者用藥。

老年人(>65歲)：

老年患者無需調整起始劑量。針對75歲及以上患者的臨床數據有限。

【不良反應】

由于臨床試驗在多種不同的條件下展開，因此一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與另一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發生率進行直接比較，并且也不能反映臨床實踐中觀察到的發生率。

復發性卵巢癌的維持治療

以下不良反應報告來自在558名卵巢癌患者中進行的臨床試驗(331名接受奧拉帕利，227名接受安慰劑)。

SOLO-2

在SOLO-2研究中，評估了本品用于鉑敏感生殖系乳腺癌易感基因突變(gBRCAm)卵巢癌患者維持治療的安全性。該研究是一項安慰劑對照、雙盲研究，其中294名患者接受本品300mg(2x150mg片劑)每日2次(n=195)或安慰劑片劑每日2次(n=99)，直至疾病進展或出現無法耐受的毒性。接受本品治療的患者其研究治療中位持續時間為19.4個月，接受安慰劑的患者為5.6個月。接受本品治療的患者中，因任一級別不良反應導致治療中斷的患者占45%，而安慰劑組為18%;因不良反應需減量的患者占27%，而安慰劑組為3%。導致本品治療中斷或減量的最常見不良反應包括貧血(22%)、中性粒細胞減少癥(9%)和疲乏/虛弱(8%)。接受本品治療的患者中，導致停藥的患者占11%，而安慰劑組為2%。

表1匯總了SOLO-2接受本品治療的患者中，至少20%的患者出現的不良反應。表2列出SOLO-2接受本品治療的患者中，至少25%的患者出現的實驗室檢查異常。

表1SOLO-2中的不良反應(≥20%接受奧拉帕利片治療的患者)

a根據美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準(CTCAE)4.0版本進行分級

B代表包括貧血、紅細胞壓積下降、血紅蛋白減少、鐵缺失、平均細胞體積增加和紅細胞計數減少的歸類術語

C代表包括口腔膿腫、口瘡性潰瘍、牙齦膿腫、牙齦疾病、牙齦炎、口腔潰瘍、粘膜感染、粘膜炎癥、口腔念珠菌病、口腔不適、口腔胞疹、口腔感染、口腔粘膜紅斑、口腔疼痛、口咽不適和口咽疼痛的歸類術語

此外，在SOLO-2接受本品治療的患者中，<20%的患者發生的不良反應為中性粒細胞減少癥、皮疹、咳嗽、消化不良、白細胞減少癥、低鎂血癥、頭暈、血小板減少癥、血清肌酐升高、淋巴細胞減少癥和水腫。

表2SOLO-2中≥25%的患者報告的實驗室檢查異常

a允許實驗室檢查值為CTCAE1級的患者入組臨床研究

b代表安全數據集人數，表格中數據基于所有可評價的患者的每個實驗室指標。

c代表平均紅細胞體積>正常值上限(ULN)的受試者比例

研究19

在研究19中，在既往接受2個或以上含鉑方案的鉑敏感卵巢癌患者中評估了奧拉帕利膠囊作為單藥維持治療的安全性。研究19是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心研究，其中264名患者接受奧拉帕利膠囊400mg每日2次(n=136)或安慰劑(n=128)進行治療(膠囊劑未在中國申報上市)。最終分析時，接受奧拉帕利膠囊治療的患者中位暴露持續時間為8.7個月，接受安慰劑的患者為4.6個月。

接受奧拉帕利膠囊治療的患者中，因不良反應導致治療中斷的患者占35%，而安慰劑組為10%;需減量的患者占26%，而安慰劑組為4%;導致停藥的患者占65,而安慰劑組為2%。

表3匯總了研究19接受奧拉帕利治療的患者中，至少20%的患者發生的不良反應。表1列出研究19接受奧拉帕利治療的患者中，至少25%的患者出現的實驗室檢查異常。

表3研究19中的不良反應(≥20%接受奧拉帕利治療的患者)

a根據美國國立癌癥中心(NCI)CTCAE4.0分級

b代表反映不良反應醫學概念的相關術語的歸類術語

此外，在研究19接受本品治療的患者中，<20%的患者發生的不良反應為消化不良、口腔粘膜炎、味覺障礙、頭暈、血肌酐升高、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、白細胞減少癥、淋巴細胞減少癥、呼吸困難、發熱和水腫。

表4研究19中≥25%的患者報告的實驗室檢查異常

A允許實驗室檢查值為CTCAE1級的患者入組臨床研究

B代表安全數據集人數，表格中數據基于所有可評價的患者的每個實驗室指標

C代表平均紅細胞體積>正常值上限(ULN)的受試者比例

特定不良反應描述

血液學毒性

總體上貧血和其他血液學毒性為低級別(CTCAE級或2級)，然而仍有CTCAE3級及3級以上事件的報告。

貧血首次發作的中位時間約為4周(CTCAE≥3級事件約為7周)?？赏ㄟ^中斷治療和減量控制貧血(見【用法用量】)，適當時可進行輸血。在SOLO2研究中，貧血的發生率為43.6%(CTCAE≥3級為19.5%)，因貧血導致的劑量中斷、減量和中止治療的發生率分別為16.9%、8.2%和3.1%;接受奧拉帕利治療的患者中，17.9%需要接受一次或多次輸血。已證明奧拉帕利與血紅蛋白的降低存在量效關系。奧拉帕利臨床研究中，血紅蛋白相對基線CTCAE級別≥2級變化(下降)的發生率為20%，中性粒細胞絕對值為15%、血小板為5%、淋巴細胞為30%、白細胞為20%(所有百分比均為近似%)。

平均紅細胞體積從基線時的低值或正常值升高至超過正常值上限的發生率約55%，在停止治療后恢復正常，且未出現任何具有臨床意義的影響。

在治療的最初12個月內，推薦在基線進行全血細胞計數檢測以及隨后每月檢測一次，之后定期監測治療期間出現的具有臨床意義的參數變化。根據這些變化可能需要給藥中斷或減量和/或進一步治療(見【用法用量】和【注意事項】)。

其他實驗室結果

在本品的臨床研究中，血肌酐值與基線相比出現CTCAE≥2級升高的發生率約為15%。來自雙盲安慰劑對照臨床研究的數據顯示，血肌酐值與基線相比中位值升高了23%，并在治療期間一直維持該水平，在停止治療后恢復至基線，且無明顯臨床后遺癥。90%的患者基線時血肌酐值為CTCAE0級水平，另外10%的患者基線時為CTCAE1級水平。

惡心和嘔吐

惡心通常發生在治療的非常早期，大多數患者的首次惡心發生在治療開始后的第一個月內。嘔吐通常發生在治療早期，大多數患者的首次嘔吐發生在治療開始后的兩個月內。絕大多數患者的惡心和嘔吐報告為間歇性，并且可通過劑量中斷、劑量減量和/或止吐藥治療控制。無需服用預防性止吐藥。

【禁忌】

對藥物活性成分或任何輔料成份過敏者禁用。治療期間和末次給藥后1個月內停止哺乳(參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

【注意事項】

血液學毒性

在接受本品治療的患者中報告了血液學毒性，包括輕度或中度(CTCAE 1級或2級)貧血、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥和淋巴細胞減少癥的臨床診斷和/或實驗室檢查結果。既往抗腫瘤治療引起的血液學毒性未恢復之前(血紅蛋白、血小板和中性粒細胞水平應恢復至≤CTCAE1級)，患者不應開始本品治療。在治療最初的12個月內，推薦在基線進行全血細胞檢測，隨后每月監測一次，之后定期檢測治療期間出現的具有臨床意義的參數變化(見【不良反應】)。

如果患者出現重度或輸血依賴性的血液學毒性，應中斷治療，并且應進行相關的血液學檢測。如果本品給藥中斷4周后血液指標仍存在臨床異常，則推薦骨髓分析和/或血細胞遺傳學分析。

骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病

在臨床研究(包括長期生存隨訪)中，接受本品單藥治療的患者中骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病(MDS/AML)的發生率<15%。大多數事件的結局為死亡。在發生MDS/AML的患者中，奧拉帕利治療持續時間為<6個月至>2年不等，更長暴露時間的數據有限。所有患者均存在導致MDS/AML的潛在因素，且既往均接受過鉑類治療。部分患者還接受過其它DNA損傷藥物的治療以及放療。絕大多數患者為gBRCA1/2突變攜帶者。其中部分患者既往有腫瘤或骨髓發育不良的病史。如果奧拉帕力片治療期間確診患MDS和/或AML，建議應停止奧拉帕利片治療，并對患者進行適當治療。

非感染性肺炎

臨床研究中接受本品單藥治療的患者中，非感染性肺炎(包括結局為死亡的事件)的發生率<1.0%。所報告的非感染性肺炎臨床表現不一，并受許多發病誘因(肺癌和/或肺轉移癌、基礎肺疾病、吸煙史和/或既往化療和放療史)影響。如果患者出現新的或加重的呼吸系統癥狀，如呼吸困難、咳嗽和發熱，或胸部影像學結果異常，則暫時中斷治療，并立即開始相關檢查。如果確診為非感染性肺炎，則應停止治療，并對患者進行適當治療。

胚胎-胎兒毒性

根據本品的作用機制(聚ADP核糖聚合酶抑制)及動物試驗，當妊娠女性服用本品時，會對胎兒造成傷害。在大鼠中進行的臨床前研究顯示，奧拉帕利對胚胎-胎仔生存具有不良作用，在暴露量低于推薦的人體劑量即300mg ，每日2次的情況下，可誘發嚴重胎仔畸形。

在妊娠期間不應服用本品。如果患者在服用藥物期間懷孕，應告知患者本品對胎兒潛在的危害，建議告知育齡期女性在治療期間以及最后一次服藥后6個月內必須使用有效的避孕措施。

建議告知男性患者及其育齡期女性伴侶在治療期間以及最后一次服藥后3個月內必須使用有效的避孕措施，并且不能捐獻精子(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

與其他藥品的相互作用

不推薦本品與強效或中效CY[3A抑制劑合并使用(見【用法用量】)。如果必須合并使用強效或中效CYP3A抑制劑，則應減小劑量(見【用法用量】)。

不推薦本品與強效或中效CYP3A誘導劑合并使用。對于已接受本品治療的患者，如果需要接受強效或中效CYP3A誘導劑治療，開具處方的醫生應意識到本品療效可能會顯著降低(見【藥物相互作用】)。

對駕駛和操作機器能力的影響

尚未進行奧拉帕利對駕駛和操作機器能力影響的研究，然而，在本品治療期間，報告了虛弱，疲乏和頭暈，出現這些癥狀的患者應謹慎駕駛或操作機器。

對QT間期的影響

119名患者300mg單次給藥以及109名患者300mg每日2次多次給藥后，評估奧拉帕利對心臟復極化的影響。未發現奧拉帕利對QT間期有臨床相關作用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

避孕

育齡期女性在本品治療開始時及治療期間不得懷孕，在治療開始前均需進行妊娠試驗。治療期間和本品末次給藥后6個月內，育齡期女性必須采取有效的避孕藥措施(見【注意事項】)。不排除奧拉帕利可能通過酶誘導降低CYP2C9底物的暴露量，激素避孕藥與奧拉帕利合并用藥時可能降低其療效。因此，治療期間應考慮采取其他非激素避孕藥的避孕措施，并定期進行妊娠試驗(見【藥物相互作用】)。

基于本品遺傳毒性和動物生殖毒性研究，建議男性患者(其配偶為育齡期女性或妊娠期女性)在治療期間以及奧拉帕利最后一次給藥后3個月內應使用有效的避孕措施，并且不能捐獻精子(見【注意事項】)。

妊娠

動物研究顯示本品具有生殖毒性，包括大鼠實驗中，母體全身暴露低于治療劑量下人體的暴露量時，本品有嚴重致畸形作用并對胚胎-胎仔的生存期產生影響(見【藥理毒理】)。尚無孕婦使用奧拉帕利的數據，但是基于奧拉帕利的作用機制，治療期間和本品最后一次給藥后6個月內，妊娠期和末使用可靠的避孕措施的育齡期女性不得使用奧拉帕片。

哺乳

尚未開展奧拉帕利分泌至乳汁的動物研究。尚不清楚奧拉帕利或其代謝產物是否會分泌至人乳汁中，根據本品的藥理學特征，建議奧拉帕利片治療期間和最后一次給藥后1個月內停止哺乳(參見【禁忌】)。

生育力

尚無有關生育力的臨床數據。動物研究顯示，研究藥物對受孕無影響，但是對胚胎-胎仔的生存有不良作用(參見【藥理毒理】)。

【兒童用藥】

尚未確立本品在兒童和青少年中的安全性和療效，因此本品不適用于兒科患者用藥。

【老年用藥】

在入選687名晚期實體瘤患者接受奧拉帕利片劑300mg每日2次作為單藥治療的臨床研究中，146名(21%)患者年齡≥65歲，包括29(4%)患者年齡≥75歲，沒有患者年齡≥85歲。在年輕患者與老年患者之間，接受奧拉帕利治療的安全性和有效性數據無顯著差異。

【藥物相互作用】

藥效學相互作用

本品與其他抗腫瘤藥物(包括損傷DNA的藥物)合并使用的臨床研究顯示骨髓抑制毒性程度增強和時間延長。推薦的單藥治療劑量不適用于其與具有骨髓抑制的抗腫瘤藥物的合并使用。

尚未實施奧拉帕利與疫苗或免疫抑制劑聯合用藥的研究，因此，上述藥物與奧拉帕利片聯合用藥時應謹慎，并密切檢測患者。

藥代動力學相互作用

體外研究證實奧拉帕利是CYP3A的抑制劑和誘導劑，也是CYP2B6的誘導劑。預測奧拉帕利在人體中是弱CYP3A抑制劑。體外研究也表明奧拉帕利是尿苷二磷酸葡醛酰轉移酶(UGT)1A1、乳腺癌抗性蛋白(BCRP)、有機陰離子轉運蛋白(OATP)1B1、有機陽離子轉運蛋白(OCT)1、OCT2、有機陰離子轉運蛋白(OAT)3、多藥和毒性化合物外排轉運蛋白(NATE)1和MATE2K的抑制劑。這些發現的臨床相關性未知。在體外研究中，奧拉帕利是外排性轉運體P-糖蛋白(P-gp)的底物，并且會抑制P-gp。奧拉帕利誘導P-gp的可能性尚未評估。

可能升高奧拉帕利血漿濃度的藥物

奧拉帕利主要由CYP3A代謝。在患者(n=57)中，合并使用伊曲康唑(一種強效CYP3A抑制劑)可使奧拉帕利AUC升高170%。預測中效CYP3A抑制劑氟康唑使奧拉帕利血漿濃度與時間曲線下面積(AUC)升高121%。

避免合并使用強效CYP3A抑制劑，如伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑、奈法唑酮(nefazodone)、泊沙康唑、利托那韋、洛匹那韋/利托那韋、茚地那韋、沙奎那韋、奈非那韋、波西普韋(boceprevir)、特拉匹韋或中效CYPA抑制劑如安瑞那韋(amprenavir)、阿瑞匹坦、阿扎那韋、環丙沙星、克唑替尼、維拉帕米。如果必須合并使用強效或中效CYP3A抑制劑，則奧拉帕利劑量應減量。

奧拉帕利治療期間避免食用西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁，因為這些食物中含有CYP3A抑制劑。

可能降低奧拉帕利血漿濃度的藥物

在患者(n=22中)，合并使用利福平(一種強效CYP3A誘導劑)可使奧拉帕利AUC降低87%。預測中效CYP3A誘導劑使奧拉帕利AUC降低約60%。

避免合并使用強效CYP3A誘導劑，如苯妥英、利福平、卡馬西平和圣·約翰草)或中效CYP3A4誘導劑，如波生坦、依非韋倫、依曲韋林、莫達非尼(modafinnil)和萘夫西林。如果無法避免使用中效CYP3A誘導劑，則奧拉帕利療效可能降低。

【藥物過量】

尚未確定本品用藥過量的臨床癥狀。少數患者服用奧拉帕利平日劑量達900mg，持續兩天，無非預期不良反應報告。對于本品用藥過量無特殊處理。如果發生過量用藥，醫生應采取對癥及一般的支持治療。

【臨床試驗】

復發性卵巢癌的維持治療

在兩項隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心研究中，評估了奧拉帕利在含鉑治療后達到緩解的、復發性卵巢癌患者中的療效。

SOLO2研究(D0816C0002)

SOLO2研究是一項在gBRCA1/2突變的鉑敏感復發性(PSR)卵巢癌、輸卵管癌或復發性腹膜癌患者中評價奧拉帕利作為維持治療安全性及有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照III期試驗。入組295例含鉑化療完成后出現緩解(完全緩解[CR]或部分緩解[PR])的高級別漿液性或子宮內膜樣PSR卵巢癌患者，按2:1比例進行隨機化(奧拉帕利組196例，安慰劑組99例)，接受奧拉帕利(300mg[2x150mg片]每日兩次)或安慰劑直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

研究入選已接受過兩次或兩次以上含鉑方案治療且在完成倒數第二次鉑類化療后至疾病復發>6個月的患者?；颊呒韧坏媒邮苓^奧拉帕利或其他PARP抑制劑治療。允許患者既往接受過貝伐珠單抗治療，但隨機化前采用的治療方案中不得包括貝伐珠單抗。

基線時，所有患者攜帶有害或疑似有害gBRCA突變，由當地檢測(n=236)或中心Myriad CLIA檢測(n=59)，隨后通過BRACAnalvsis?CDx確認(n=286)。在4.7%(14/295)隨機化患者的BRCA1/2基因中檢出大片段重排。

奧拉帕利和安慰劑組間的人口學和基線特征基本相似。兩組中位年齡為56歲。大于80%患者的卵巢癌為原發性腫瘤。最常見組織學類型為漿液性(>90%)，6%患者為子宮內膜樣癌。奧拉帕利組中，55%患者既往僅接受過二線治療，45%則接受三線或以上治療。安慰劑組中，61%患者既往僅接受過二線治療，39%則接受過三線或以上治療。大多數患者ECOG體能狀況評分為0(81%)。60%患者無鉑間期>12月，40%則為>6-12個月。47%患者對含鉑化療的應答反應為完全緩解，53%患者則為部分緩解。在奧拉帕利組和安慰劑組中，分別有17%和20%患者既往接受過貝伐珠單抗治療。

主要研究終點為無進展生存期(PFS)，由研究者采用實體瘤緩解評價標準(RECIST)1.1評估測定。次要研究終點包括隨機化至第二次疾病進展或死亡的時間(PFS2);OS(總生存期)、隨機化至治療中止或死亡的時間(TDT)、隨機化至首個后續抗癌治療或死亡的

時間(TFST)、隨機化至第二個后續抗癌治療開始或死亡的時間(TSST)：以及健康相關生活質量(HRQ0L)。

該研究達到其主要研究終點，研究者評估的PFS奧拉帕利組比安慰劑組具有顯著統計學意義的改善，風險比(HR)為0.30(95%CI0.22-0.41;p<0.0001;奧拉帕利組中位值為19.1個月vs安慰劑組5.5個月)。研究者評估的PFS結果得到了盲態獨立中心影像學評估的支持(HR=0.25;95%CI0.18-0.35;P<0.0001;奧拉帕利組中位值為30.2個月，安慰劑組5.5個月)。2年時，接受奧拉帕利治療的患者中，43%保持無進展狀態，而接受安慰劑治療的患者則僅有15%。

SOLO2中gBRCA1/2mPSR卵巢癌患者的主要研究終點結果總結請見表5圖1.

表5 SOLO2中gBRCA1/2mPSR卵巢癌患者的主要研究終點結果(研究者評估)

HR=風險比，數值<1支持奧拉帕利。按對既往鉑類化療的緩解應答(CR或PR)以及倒數第二次含鉑化療中至疾病進展的時間(>6-12個月和>12個月)進行分層，采用log-rank檢驗，實施分析。

bd每日兩次;PFS無進展生存期;CI置信區間;

圖1SOLO2：gBRCA1/2mPSR卵巢癌患者PFSKaplan-Meier曲線(63%成熟度-研究者評估)

存在風險患者人數

196 182 156 134 118 104 89 82 32 29 3 2 0 奧拉帕利300mgbd

99 70 37 22 18 17 14 12 7 6 0 0 0 安慰劑bd

bd每日兩次;PFS無進展生存期

次要終點TFST和PFS2顯示，與安慰劑組相比，奧拉帕利組出現持續且具有統計學意義的改善(表6)

表6 SOLO2中gBRCA1/2m PSR患者關鍵次要研究終點結果總結

*未控制多重性

a HR=風險比。數值<1支持奧拉帕利。按對既往鉑類化療的緩解應答(CR或PR)以及倒數第二次含鉑化療中至疾病進展的時間(>6-12個月和>12個月)進行分層，采用log-rank檢驗，實施分析。

Bd每日兩次;NR為達到;CI置信區間;PFS2隨機化至第二次疾病進展或死亡的時間;TFST隨機化至首次后續治療開始或死亡的時間。

在入選試驗且具有可測量病灶(基線時的靶病灶)的患者中，奧拉帕利片組的客觀緩解率為41%，安慰劑組為17%。在接受奧拉帕利片治療且入選研究時有病灶(基線時具有靶病灶或非靶病灶)的患者中，15.0%發生完全緩解，而接受安慰劑的患者則有9.1%。

SOLO2研究(D0816C00002)-中國隊列中國患者作為單獨隊列加入SOLO2研究，共32名中國患者隨機接受了本品300mg(2×150mg片劑)每日2次(n=22)或安慰劑片劑每日2次(n=10)，直至疾病進展或出現無法耐受的毒性。中國受試者均通過深圳華大基因臨床實驗室進行檢測確認為gBRCA突變。接收本品治療的患者中位年齡為49歲(范圍：37歲至65歲)，接受安慰劑治療的患者中位年齡為46.5歲(范圍：33歲至67歲)。治療組中73%的患者和安慰劑組中50%的患者，ECOG體力狀況評分為0.在所有患者中，隨機入組前最后一次含鉑化療后達到完全緩解的患者占59%，倒數第二次含鉑化療完成后至疾病進展的時間為6-12個月的患者占56%。奧拉帕利組中大約23%的患者和安慰劑組中20%的患者既往接受過3線或3線以上的含鉑治療。在SOLO2中國隊列中，本品與安慰劑相比顯著改善患者的PFS(研究者評估)，HR為0.44(95%CI：0.17-1.19;p=0.0776;奧拉帕利組中位值為13.8個月vs安慰劑組5.5個月)。該結果與獨立影像學評估的結果一致?；颊呱嫫诘臄祿形闯墒?僅19%的患者發生了事件)。

表7 SOLO2中國隊列gBRCA1/2m PSR卵巢癌患者的主要研究終點結果總結(研究者評估)

a HR=風險比 風險比與P值基于未分層的比例風險模型。

PFS無進展生存期

中國受試者的有效性和安全性與非中國受試者一致。

研究19(D0810C00019)

研究19是一項在接受過兩次或兩次以上鉑類方案治療后的PSR卵巢癌患者(包括輸卵管癌或原發性腹膜癌患者)中評價奧拉帕利作為維持治療安全性及有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期試驗。入組265例含鉑化療完成后達到緩解(CR或PR)的PSR高級別漿液性卵巢癌患者，按1：1進行隨機化(奧拉帕利組136例，安慰劑組129例)，接受奧拉帕利膠囊400mg(8×50mg片)每日兩次(膠囊劑未在中國申報上市)或安慰劑直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。主要終點為研究者采用RECIST 1.0標準評估的PFS。次要療效終點包括OS，疾病控制率(DCR，即確證的CR/PR+SD[疾病穩定])，HRQoL以及疾病相關癥狀。對TFST和TSST進行了探索性分析。

該研究入選倒數第二次含鉑化療完成后至疾病復發>6個月的患者。入選要求不包括確定的BRCA1/2突變(對部分患者的BRCA突變狀態進行了回顧性檢測)?；颊呒韧坏媒邮苓^奧拉帕利或其他PARP抑制劑治療。允許患者既往接受過貝伐珠單抗治療，但隨機化前采用的治療方案中不得包括貝伐珠單抗。奧拉帕利治療過程中發生疾病進展后，不得再接受奧拉帕利治療。

采用當地檢查或Myriad CLIA綜合BRACAnalysis?檢查進行血液生殖系統檢測，或采用Foundation Medicine實施的檢查對腫瘤樣本進行檢測，來鑒別BRCA1/2突變患者。在7.4%(10/136)隨機化患者的BRCA1/2基因中檢出大片段重排。

奧拉帕利組和安慰劑組間的人口學和基線特征基本相似。兩組中年齡為59歲。86%患者的卵巢癌為原發性腫瘤。奧拉帕利組中，44%患者既往僅接受過二線治療，56%則接受過三線或以上治療。安慰劑組中，49%患者既往僅接受過二線治療，51%則接受過三線或以上治療。大多數患者ECOG體能狀況評分為0(77%)。60%患者無鉑間期為>12月，40%嘖為>6-12個月。45%患者對含鉑化療的應答反應為完全緩解，55%患者則為部分緩解。在奧拉帕利組和安慰劑組中，分別有6%和5%患者既往接受過貝伐珠單抗治療。

該研究達到主要研究終點，研究者評估的PFS奧拉帕利組較安慰劑組具有統計學意義的改善，HR為0.35(95%CI0.25-0.49;p<0.00001;奧拉帕利組中位值為8.4個月vs安慰劑組4.8個月)。最終OS分析時(成熟度為79%，數據截止日期[DCO]為2016年05月09日)，奧拉帕利與安慰劑的風險比為0.73(95%CI 0.55-0.95;p=0.02138[未達到預先規定的顯著性水平<0.0095];奧拉帕利組中位值為29.8個月，安慰劑組為27.8個月)。在奧拉帕利治療組中，23.5%(n=32/136)患者接受治療時間≥2年，而安慰劑組則有3.9%(n=5/128)患者。盡管患者人數有限，但奧拉帕利組有13.2%(n=18/136)患者接受治療時間≥5年，而安慰劑組則有0.8%(n=1/128)。

預先計劃的亞組分析發現BRCA1/2突變的卵巢癌患者(n=136,51.3%;包括20例確定為體細胞腫瘤BRCA1/2突變的患者)在奧拉帕利單藥維持治療中獲益最大。在BRCA1/2野生型/意義不明的變異體(BRCA1/2 wt/VUS)患者中也觀察到臨川獲益，盡管獲益程度較小。亞組分析無多重檢驗。

研究19中BRCA1/2突變和BRCA1/2 wt/VUS PSR卵巢癌患者的主要研究終點結果總結請見表8和圖2.

表8 研究19中BRCA1/2突變和BRCA1/2 wt/VUS PSR卵巢癌患者的主要研究終點結果總結

a 所有患者包括以下亞組：BRCA1/2突變、BRCA1/2 wt/VUS和BRCA1/2狀態未知(11例患者狀態未知，在表格中不作為一個單獨亞組)。

b HR=風險比。數值<1支持奧拉帕利。使用Cox比例風險模型進行分析，以治療、種族血統、鉑類敏感性以及末次鉑類化療后緩解作為效應因子。

Wt(wild type)野生型;VUS(variants of uncertain significance)意義不明的變異體;bd每日兩次;PFS無進展生存期;DCO數據截止日期;CI置信區間;NR未達到。

圖2 研究19：FAS中PFS的Kaplan Meier曲線(58%成熟度-研究者評估)DCO2010年06月30日

隨機入組后的時間(月)

存在風險患者人數：

136 106 53 24 7 0 奧拉帕利400mg bd

129 72 24 7 1 0 安慰劑 bd

Bd每日兩次;DOC數據截止日期;FAS全分析集;PFS無進展生存期

研究19中BRCA1/2突變和BRCA1/2 wt/VUS PSR卵巢癌患者的關鍵次要研究終點結果總結見表9，所有患者總結見表9和圖3.

表9 研究19中BRCA1/2突變和BRCA1/2 wt/VUS PSR卵巢癌患者的關鍵次要研究終點結果總結

* 亞組分析或所有患者TFST均無多重檢驗策略。

a 所有患者包括以下亞組：BRCA1/2突變、BRCA1/2 wt/VUS和BRCA1/2狀態未知(11例患者狀態未知，在表格中不作為一個單獨亞組)。

b HR=風險比。數值<1支持奧拉帕利。使用Cox比例風險模型進行分析，以治療、種族、鉑類敏感性以及末次鉑類化療后緩解作為效應因子。

c BRCA突變亞組中，安慰劑治療組約四分之一(14/62;22.6%)患者后續接受PARP抑制劑治療。

Wt(wild type)野生型;VUS(variants of uncertain significance)意義不明的變異體;bd每日兩次;OS總生存期;DOC數據截止日期;CI;置信區間;TFST從隨機化至首次后續治療或死亡的時間

圖3 研究19：FAS中OS的Kaplan-Meier曲線(79%成熟度，DCO2016年05月09日)

隨機入組后的時間(月)

存在風險患者人數：

136 129 117 97 79 62 52 43 42 41 37 35 33 21 4 0 0 奧拉帕利400mg bd

129 122 112 90 75 57 44 37 32 27 24 18 14 9 1 0 0 安慰劑

Bd每日兩次;DCO數據截止日期;FAS全分析集;OS總生存期

患者自報結果(PRO)數據顯示，根據癌癥治療功能評估-卵巢癌總評分(總FACT-O)試驗結果指數(TOI)中的改善率和惡化率測定結果，奧拉帕利組患者與安慰劑組無差異。

【藥理毒理】

藥理作用

奧拉帕利是一種聚ADP核糖聚合酶(PARP，包括PARP1/PARP2和PARP3)抑制劑。PARP酶參與正常的細胞功能，如DNA轉錄和DNA 修復。試驗結果顯示，奧拉帕利在體外可以治腫瘤細胞系的增值，在體內可以治人體腫瘤小鼠異種移植瘤的生長，單藥治療或鉑類化療后用藥均有效。當細胞系和小鼠移植瘤模型中存在BRCA相關的DNA損傷同源重組修復缺陷或者非BRCA相關的、鉑類化療應答相關的DNA損傷同源重組修復缺陷時，奧拉帕利給藥后可產生更強的細胞毒和腫瘤抑制作用。體外研究顯示奧拉帕利的細胞毒作用可能涉及PARP酶活性抑制以及PARP-DNA復合物形成增加，從而導致DNA損傷和癌細胞死亡。

毒理研究

遺傳毒性：奧拉帕利Ames試驗結果為陰性;中國倉鼠卵巢(CHO)細胞染色體畸變試驗和大鼠骨髓微核試驗結果陽性，可見染色體斷裂作用，與奧拉帕利藥理作用引起的基因組不穩定一致，提示奧拉帕利可能對人具有遺傳毒性。

生殖毒性：在一項雌性大鼠生育力和早期胚胎發育毒性試驗中，交配前14天至妊娠第6天經口給予奧拉帕利，劑量高達15mg/kg/天(母體全身暴露量約為臨床推薦劑量下人體暴露量[AUC0-24h]的7%)時，對交配和生育力未見影響，但可引起著床后流產增加。

在一項雄性大鼠生育力試驗中，經口給予奧拉帕利，當給藥劑量高達40mg/kg/天(全身暴露量約為臨床推薦劑量下人體暴露量[AUC0-24h]的5%)，給藥時間至少70天時，奧拉帕利對大鼠交配和生育力未見影響。

在一項胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠在器官形成期經口給予奧拉帕利0.05和0.5mg/kg/天。給藥劑量為0.5mg/kg/天(母體全身暴露量約為臨床推薦劑量人體暴露量[AUC0-24h]的0.18%)時可見胚胎-胎仔毒性，包括著床后流產增加和眼(無眼、小眼)、椎骨/肋骨(額外肋骨或骨化中心、椎弓、肋骨和胸骨融合或缺失)、顱骨(枕骨外融合)和膈膜(疝)嚴重畸形。其他異?；蜃儺惏ü腔蝗蛉笔?椎骨/胸骨、肋骨、四肢)以及椎骨/胸骨、骨盆帶、肺、胸腺、肝臟、輸尿管和臍動脈異常。給藥劑量為0.05mg/kg/天時，上述眼部、肋骨和輸卵管異常的發生率較低。

致癌性：尚未進行相關研究。

【藥代動力學】

奧拉帕利的劑型包括片劑和膠囊(膠囊劑未在中國申報上市)。片劑劑型的口服生物利用度高于膠囊劑型。群體藥代動力學分析已證實300mg片劑每日2次給藥后穩態暴露量(AUC)比400mg膠囊每日2次給藥后高77%。300mg片劑單次給藥后奧拉帕利AUC和Cmax的幾何平均值分別為42.0μg*h/mL(n=204)和5.8μg/mL(n=204)，300mg片劑每日2次給藥后穩態AUC和Cmax的幾何平均分別為49.0μg*h/mL(n=227)和7.7μg/mL(n=227)。奧拉帕利PK呈時間依賴性，多次給藥后穩態清除率降低15%。

吸收

奧拉帕利口服給藥后，吸收迅速，通常在給藥后1.5小時達到中位血漿峰濃度。300mg片劑每日2次多次給藥后，觀察到穩態AUC平均蓄積比為1.8.

當劑量范圍為25mg至450mg時，奧拉帕利全身性暴露(單劑量AUC)約隨劑量成比例增加，在相同劑量范圍內Cmax增加略低于計量增加比例。

與高脂飲食聯合給藥后，奧拉帕利的吸收速率(tmax延遲2.5小時)，但未顯著改變奧拉帕利吸收程度(平均AUC增加約8%)。

分布

奧拉帕利300mg單次給藥后，奧拉帕利表觀分布容積平均值(±標準差)為158±136L。奧拉帕利體外蛋白結合率約為82%。

代謝

在體外研究中，已證實CYP3A4/5是主要負責奧拉帕利代謝的酶。

在女性患者中，奧拉帕利口服給藥后，原型奧拉帕利占血漿中循環的放射性的大多數(70%)。奧拉帕利廣泛代謝，在尿液和糞便中原型藥物分別占15%和6%。大多數代謝歸因于氧化反應與產生的許多成分進行隨后的葡糖苷酸或硫酸結合。

排泄

奧拉帕利300mg單次給藥后，血漿終末半衰期平均值(±標準差)為14.9±8.2小時，表觀血漿清除率為7.4±3.9L/h。

在奧拉帕利單次給藥后，86%給予的放射性在7天采集期內回收，44%經尿液。42%經糞便。大多數物質以代謝產物排泄。

特殊人群

在群體藥代動力學分析中，患者年齡、性別、體重或種族(包括白種人、中國和日本人)并不是顯著協變量。

肝功能損害

在一項肝功能損害試驗中，當給予輕度肝功能損害患者(Child-Pugh分級A;n=9)奧拉帕利時，與肝功能正常的患者(n=13)相比，平均AUC增加15%，平均Cmax增加13%。輕度肝功能損傷對奧拉帕利的蛋白結合無影響，因此總血漿暴露代表游離藥物。沒有中度或重度肝功能損害患者中的數據。

腎功能損害

在一項腎功能損害試驗中，與腎功能正常的患者(CLcr≥81mL/min;n=12)相比，輕度腎功能損害(根據Cockcroft-Gault方程定義，CLcr=51-80mL/min;n=13)患者服用奧拉帕利后，平均AUC和Cmax分別增加44%和26%。沒有證據顯示奧拉帕利血漿蛋白結合程度與肌酐清除率之間存在相關性。沒有重度腎功能損害或終末期腎病患者(CLcr≤30mL/min)的數據。

【貯藏】

30℃以下保存。

【包裝】

鋁-鋁泡罩包裝，每盒56片(7板)

鋁-鋁泡罩包裝，每盒12片(14板)

【有效期】

36個月

【生產企業】

AbbVie Deutschland CmbH &Co.KG